Powikłania zakrzepowo-zatorowe w trakcie leczenia onkologicznego

Odkrycia choroby zakrzepowo-zatorowej

Już w 1856 roku Rudolf Virchow, niemiecki patolog zauważył, że trzy czynniki, zwłaszcza wtedy, gdy występują u jednego pacjenta, w istotny sposób podwyższają ryzyko ujawnienia się żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej. Od jego nazwiska wzięła się nazwa- Triada Virchowa. Obejmuje ona: zmiany w budowie ściany wewnętrznej naczynia krwionośnego, zaburzona, nadmierna krzepliwość krwi związana z jej nieprawidłowym składem lub dysfunkcją jej składników oraz zaburzenia przepływu krwi (prędkości i kierunku przepływu).  
Skrzepliny formujące się w świetle naczyń żylnych uniemożliwiają lub utrudniają sprawny powrót krwi odtlenowanej do serca. Po pofragmentowaniu i przedostaniu się, jako wolne fragmenty do krwioobiegu, stają się materiałem zatorowym. Krążąc we krwi zamykają drobne i większe odległe naczynia krążenia tętniczego i żylnego, są powodem poważnych, nie raz śmiertelnych powikłań.
Najczęściej zakrzepica żylna diagnozowana jest w żyłach głębokich kończyn dolnych. Nie należą do rzadkości rozpoznania zakrzepicy żył miednicy(np. żyły biodrowe), jamy brzusznej(np. żyła wrotna, śledzionowa) i kończyn górnych(np. żyła pachowa, ramienna). Rozpoczynający się proces zakrzepowy powinien być odpowiednio szybko zdiagnozowany a jego postęp zahamowany przez prawidłowe postępowanie terapeutyczne. Jeśli tak nie jest, zalegająca krew i formujące się, narastające zakrzepy powodują z czasem- poza stanami ostrymi, wymagającymi natychmiastowej interwencji- degenerację śródbłonka i zastawek żylnych a w następstwie- przewlekłych miejscowych powikłań.

Ciężkim, nie rzadko śmiertelnym stanem w przebiegu zbyt późno rozpoznanej bądź nienależycie leczonej zakrzepicy żył głębokich jest zator płucny. Do powikłania tego dochodzi, gdy fragment oderwanej skrzepliny (materiał zatorowy) z prądem krwi ulega przemieszczeniu do tętnic krążenia płucnego(tętnica płucna, tętnice płatowe, segmentalne). Powoduje to ich zamknięcie, zaburzenie krążenia płucnego, nieskuteczną wymianę gazową i jej skutki ogólnoustrojowe.

Triada Virchowa

Wspomniana wyżej Triada Virchowa - trzy czynniki, zwłaszcza, gdy u jednego pacjenta, istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej.  Do uszkodzenia ściany żył może dochodzić w mechanizmie toksycznym. Dzieje się tak podczas wielokrotnych wlewów dożylnych(np. kroplówek) substancji silnie drażniących miejscowo, np. chemioterapii. Do uszkodzenia mechanicznego prowadzą urazy, również w trakcie wielokrotnych wkłuć dożylnych(podczas podawania leków, pobierania krwi). Prawidłowy kierunek przepływu krwi- do serca- gwarantowany jest przez sprawnie pracującą pompę mięśniową zależną od ruchów mięśni kończyn dolnych. Każdy skurcz mięśni łydek powoduje ucisk na naczynia żylne i wspomaga krążenie krwi żylnej w kierunku „do serca”.  Jest to upośledzone znacznie u osób unieruchomionych, leżących, z niedowładami, zanikami mięśniowymi.  

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta z wiekiem. Częściej statystycznie chorują osoby po ukończeniu 40 roku życia. Z innych czynników, co również odnosi się do triady Virchowa, zwraca się uwagę na długotrwałe unieruchomienie w pozycji leżącej, w łóżku - po urazach, wypadkach komunikacyjnych, z uwagi na dysfunkcje neurologiczne czy obciążenia internistyczne. Ci pacjenci wymagają szczególnej uwagi i profilaktyki, zwłaszcza, gdy w przeszłości przebyli zakrzepice żylne, nawracające zakrzepowe zapalenia żył powierzchownych, chorują na żylaki kończyn dolnych. Ze wskazań internistycznych dodatkowo ryzyko zwiększają choroby hematologiczne(układu krwiotwórczego) powodujące zaburzenia mechanizmów krzepnięcia krwi (zwłaszcza nadkrzepliwości). Indywidualne dla kobiet czynniki większego ryzyka to nieprawidłowy przebieg ciąż i poronienia nawykowe, stosowanie hormonalnej antykoncepcji lub terapii zastępczej w okresie menopauzy. 

Otyłość wymienia się jako czynnik ryzyka wielu chorób. Tu również ma ona swój udział, nie mniej jak palenie tytoniu.
Nowotwory stanowią jeden z najważniejszych niezależnych czynników ryzyka rozwinięcia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dotyczy to głównie chorych z aktywną chorobą nowotworową. Nie należy jednak zapominać o pacjentach z przebytą chorobą nowotworową, po zakończeniu leczenia onkologicznego. Rozpoznawalność żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wśród pacjentów onkologicznych może sięgać aż 20 %. Powikłania zakrzepicy stanowią częstą, poza samym nowotworem, przyczynę zgonu w tej grupie chorych. Co więcej, wśród chorych onkologicznych typowe objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej mogą poprzedzać te bardziej charakterystyczne dla samego nowotworu. Nie raz rozpoznanie raka stawiane jest w toku diagnostyki zaburzeń z dziedziny chirurgii naczyniowej. Poza tym, wśród pacjentów oddziałów onkologicznych, o wiele częściej stwierdza się zakrzepicę poza żyłami głębokimi kończyn dolnych, np. w dużych żyłach jamy brzusznej- układu żyły wrotnej, śledzionowej, żył wątrobowych, nerkowych oraz w żyłach głównych- górnej i dolnej, jak i żyłach szyjnych.  Stwierdzenie u pacjenta wcześniej zdrowego w badaniach obrazowych obustronnej zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych lub zakrzepicy o nietypowej lokalizacji bez innych przyczyn, powinno skłaniać do rozważenia diagnostyki. Początkowo powinna być oparta o podstawowe badania to znaczy wykonanie badania RTG klatki piersiowej, oznaczenia obecności krwi utajonej w kale, badania urologicznego u mężczyzn i ginekologicznego u kobiet.

fot. panthermedia

Ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej

Duże ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowych u chorych onkologicznych wiąże wiele czynników. Nie są one skojarzone sensu stricte z obecnością choroby nowotworowej. I tak, poza niezależnymi od chorego- wiekiem, płcią, rasą, wiele zależy od chorób współistniejących niezwiązanych z onkologią. Dużą rolę odgrywa styl życia chorego, jego aktywność fizyczna i zawodowa.  Jak wspomniano wyżej, unieruchomienie w gipsach, w ortezach, po urazach, wypadkach komunikacyjnych, po operacjach wpływa na większą częstość rozwoju zakrzepów i zatorów w żyłach głębokich kończyn dolnych. Choroby współistniejące poza chirurgiczne, wśród nich cukrzyca, nadciśnienie, niewydolność krążenia i żylna w skojarzeniu z nowotworem złośliwym potęgują to ryzyko. Nie należy zapominać o negatywnym wpływie uzależnienia od tytoniu na wiele chorób. W tym przypadku również obserwuje się ich niekorzystny wpływ. Rodzinne obciążenie skłonnością do zakrzepicy żylnej np. wrodzona trombofilia oraz przechorowane epizody żylnej choroby zakrzepowo zatorowej to bardzo istotne czynniki wystąpienia kolejnego jej epizodu.

Chorzy operowani ze wskazań onkologicznych również zaliczani są do grupy wyższego ryzyka. Wiele zabiegów wiąże się z koniecznością wtórnego unieruchomienia po: pierwotne nowotwory kości, przerzuty nowotworowe do kośćca, zabiegi na układzie mięśniowym z powodu mięsaków tkanek miękkich, guzy skóry i tkanki łącznej, wymagające zaopatrzenia przeszczepami skóry i płatami skórno- podskórnymi. W chwili, gdy dołączą się elementy warunkujące większą zapadalność na chorobę zakrzepową, wynikające z obecności samego nowotworu złośliwego, ryzyko wzrasta wielokrotnie.

Wśród typowych dla pacjentów oddziałów onkologicznych czynników ryzyka, zwraca się uwagę na typ nowotworu, umiejscowienie guza pierwotnego i zmian wtórnych(przerzutów), stopień zaawansowania choroby i stan ogólnej sprawności chorego związany z obecnością choroby nowotworowej (skala ECOG - skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group). Większe ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo- zatorowej łączy się z chorobowością na: nowotwory mózgu- glejaki, gruczolakoraki: jajnika, trzustki, jelita grubego, żołądka, płuc, stercza, nowotwory nerek, nowotwory ginekologiczne inne oraz choroby hematologiczne rozrostowe (czerwienica prawdziwa, chłoniaki, stany nadpłytkowości). Te ostatnie wiążą się ze zmianami w składzie krwi z predyspozycją do tworzenia się skrzeplin. Prowadzi to do zamykania światła naczyń a w konsekwencji upośledzenia przepływu w naczyniach krążenia żylnego (dwie z trzech składowych triady Virchowa). Guzy lite natomiast, zwłaszcza te zlokalizowane w jamie brzusznej i miednicy mogą, bezpośrednio, poprzez efekt masy i ucisku na duże naczynia krążenia żylnego ograniczać przepływ krwi do serca. W konsekwencji powoduje to zastój krwi żylnej w kończynach dolnych( mimo sprawnie pracującej pompy mięśniowej).

Komórka nowotworowa, zmieniona, zmutowana, wykazuje ekspresję czynnika tkankowego (TF, tissue factor) - białka, które jest fizjologicznym(u człowieka zdrowego) inicjatorem krzepnięcia krwi. TF bezpośrednio aktywuje czynnik krzepnięcia X, pobudza generację trombiny a tym samym rozpoczyna kolejne kroki kaskady krzepnięcia. W nadmiarze uwalniany przez rozpadające się (na skutek ich obumierania czy pod działaniem chemioterapeutyków) komórki nowotworowe, może generować rozwój powikłań zakrzepowych. U chorych na nowotwory istnieje związek między zwiększoną zawartością czynnika tkankowego i częstością występowania powikłań zakrzepowo- zatorowych.

Ocena pacjenta onkologicznego w skali ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)

Pozwala określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową. Poza tym potwierdza konieczność zapewnienia opieki chorego w codziennym funkcjonowaniu. Składa się z 5 punktów- chory oceniany na 0 jest to pacjent w pełni sprawny, zdolny do samodzielnej egzystencji, przy 4 punktach wskazane jest zapewnienie pomocy osoby bliskiej praktycznie przez większość czasu- chory spędza w łóżku cały dzień. W tym przypadku chory powinien być traktowany jak pacjent wysokiego ryzyka zakrzepowego- chory trwale unieruchomiony.
Samo leczenie onkologiczne - chemioterapia, jako jedna z bardziej obciążających terapii współczesnej medycyny, istotnie- nawet kilkukrotnie- zwiększa ryzyko zakrzepowo- zatorowe. Wiąże się to zarówno z techniką podawania leków, jak i z samym chemioterapeutykiem, jego skoncentrowanym działaniem miejscowym i długotrwałym ogólnym. Niektóre leki (inhibitory angiogenezy, czyli leki hamujące powstawanie nowych naczyń krwionośnych w masie guza — np. bewacyzumab, talidomid), środki hormonalne (np. pochodne estrogenów- tamoksifen) czy substancje stymulujące erytropoezę (powstawanie nowych krwinek czerwonych np. erytropoetyna) w spektrum działań niepożądanych mają większe ryzyko wewnątrznaczyniowego wykrzepiania. Wielokrotne wkłucia dożylne, czy to u pacjentów oddziałów onkologicznych czy innych chorych, leczonych w warunkach szpitalnych czy ambulatoryjnie, prowadzą do destrukcji ściany naczyń żylnych obwodowych. Stają się one słabsze i bardziej podatne na urazy, łatwo pękają przy każdej kolejnej próbie wkłucia.

Stwarza to bardzo duże ryzyko wypływu leku podawanego na obwód do tkanek otaczających. Wynaczynienie cytostatyku - powikłanie, które jest nie tylko groźne tuż po jego wystąpieniu, może być przyczyną miejscowych owrzodzeń, trudno gojących się ran, z pozostawieniem rozleglej, szpecącej blizny. Lek podawany dożylnie, zwłaszcza do mniejszych naczyń obwodowych, tuż po wlewie- miejscowo, ale i krążąc w naczyniach całego organizmu, jako substancja wysoce toksyczna, uszkadza śródbłonek. W następstwie uruchamia się kaskada miejscowej reakcji zapalnej z aktywacją płytek krwi, czynników krzepnięcia, zwiększając ryzyko formowania się skrzeplin na zmienionej zapalnie ścianie naczynia(tak jak strup na świeżej ranie).  Poza działaniem miejscowym, cytostatyki wielokrotnie podawane działają uszkadzająco na komórkę wątrobową. Dzięki niej są metabolizowane i mogą być bezpiecznie usunięte z organizmu unikając ich toksycznie działających metabolitów. Uszkodzenie hepatocyta prowadzi do zmniejszenia wątrobowej produkcji naturalnych inhibitorów - blokerów krzepnięcia (białka C i S, antytrombina), potęgując efekt prozakrzepowy.

Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej u pacjenta onkologicznego, w powiązaniu z wszystkimi wymienionymi powyżej, zwiększa leczenie zabiegowe i długi okres rekonwalescencji. Zabiegi z dziedziny chirurgii onkologicznej to nierzadko mocno obciążające procedury, wielogodzinne, rozległe, unieruchamiające pacjenta nie na dzień, a na kilka dni czy tygodni. Pozycja leżąca na wznak, krążenie wspomagane przy niskich ciśnieniach, brak aktywności mięśni kończyn dolnych, powodują zastój w krążeniu żylnym kończyn dolnych, zaburzenia prędkości i zwrotu krążenia krwi dosercowo, większą skłonność do wykrzepiania na ścianach i w świetle naczyń żylnych. Poza tym, rozlegle operacje, zwłaszcza na jamie brzusznej czy wiążące się z koniecznością otwarcia dwóch jam ciała(np. laparotomia- otwarcie jamy brzusznej i torakotomia- otwarcie klatki piersiowej) wymagają, dla zapewnienia bezpieczeństwa znieczulenia, podania pacjentowi leku zwiotczającego mięsnie szkieletowe. Tym bardziej wpływa to na zmniejszenie przepływu w krążeniu żylnym kończyn dolnych.
Wszelkie instrumentarium wszczepiane w trakcie zabiegu np. cewniki do żył centralnych, porty naczyniowe dodatkowo podnosi ryzyko zakrzepowo- zatorowe - powstaje nowe miejsce potencjalnego wykrzepiania. Biorąc to wszystko pod uwagę, tak ważne są, dla bezpiecznego wkroczenia w kolejne etapy leczenia onkologicznego, ograniczenie czasu trwania znieczulenia, sprawność operatora. Szybka rekonwalescencja oraz należyta rehabilitacja pod okiem doświadczonego personelu już od pierwszych godzin pooperacyjnych to cele, do których powinniśmy dążyć.

Podsumowanie

Jak wspomniano wyżej, z uwagi na większe ryzyko, średnio 6-krotnie, wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, pacjenci onkologiczni należą do grupy szczególnej uwagi. Chorym leczonym ambulatoryjnie, z guzem litym i opisanymi dodatkowymi czynnikami ryzyka, obciążonym małym ryzykiem krwawienia, sugeruje się podawanie heparyn- heparyny drobnocząsteczkowej w dawce profilaktycznej. Dla pacjentów bez dodatkowych czynników ryzyka nie zaleca się stosowania rutynowo profilaktyki. Należy jednak mieć na względzie, że stanowią oni grupę szczególnej troski i wszelkie pierwsze symptomy choroby powinny być weryfikowane w badaniach obrazowych.