Celiakia od lat jest uważana za schorzenie zwiększające ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, jednak w piśmiennictwie istnieje stosunkowo niewiele poprawnych metodycznie prac epidemiologicznych. W niniejszym opracowaniu przedstawiono podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat związku celiakii z chorobami nowotworowymi.
West i wsp. przeanalizowali historie chorób 4.732 chorych z celiakią i 23.620 pacjentów stanowiących grupę kontrolną. Łączne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej u pacjentów z celiakią było nieznacznie zwiększone w porównaniu ze średnią populacyjną: hazard ratio 1.29 (95% CI 1.06 -1.55). Najwyraźniej zwiększone było ryzyko rozwoju chorób nowotworowych układu krwiotwórczego (głównie chłoniaki): hazard ratio 4.80 (95% CI: 2.71-8.50). Godne podkreślenia jest jednak, że niektóre nowotwory występowały rzadziej u chorych z celiakia niż w pozostałej części populacji. Najwyraźniejsze zmniejszenie ryzyka zachorowania obserwowano w stosunku do raka piersi - hazard ratio 0.35 (95% CI: 0.17-0.72) i raka płuca - hazard ratio 0.34 (95% CI: 0.13-0.95). Podobnie jak w większości innych badań obserwowano stopniowe zmniejszanie się ryzyka choroby nowotworowej w kolejnych latach od postawienia diagnozy i włączenia diety bezglutenowej.
Podobne pod względem metodyki badania przeprowadzili w Wielkiej Brytanii Card i wsp. Także w jego badaniach dieta bezglutenowa znacznie zmniejszała ryzyko nowotworzenia, a jedynymi nowotworami, które pozostawały zagrożeniem pomimo stosowania diety były chłoniaki Nie-Hodgkinowskie.
W piśmiennictwie można spotkać informacje, że najwyższe współczynniki ryzyka wystąpienia chłoniaka u pacjenta z celiakią dotyczą jednego konkretnego podtypu chłoniaka: wysoko zróżnicowanego chłoniaka T-komórkowego określanego jako EATL (enteropathy-associated T-cell lymphoma). Należy jednak pamiętać, że EATL jest to nowotwór bardzo rzadki, stanowiący zaledwie około 0,5% nowych przypadków NHL. Ma to określone implikacje statystyczne oraz kliniczne i wymaga szerszego komentarza.
Statystyki szacujące nawet 100-krotny wzrost ryzyka rozwoju EATL u chorego z celiakią wyglądają przerażająco, ale jest to w istocie tylko efekt statystyczny, bez dużego znaczenia klinicznego. Aby to zrozumieć prześledźmy wyniki cytowanego już wcześniej badania Carda i wsp. W grupie 869 pacjentów z celiakią wykazali oni 3 przypadki EATL w okresie do 2 lat od rozpoznania celiakii i 1 przypadek EATL w okresie powyżej 2 lat od włączenia diety bezglutenowej. Oczekiwana w badanej grupie populacyjna częstość EATL wynosiła jednak zaledwie odpowiednio 0,01 i 0,02 przypadki, co po analizie statystycznej dało współczynnik SIR wynoszący 358.8 (95% CI: 74.01-1048.34) dla okresu do 2 lat od rozpoznania i 40.51 (95% CI: 1.03-225.68) dla okresu powyżej 2 lat od wprowadzenia diety.
Oczywiście realne ryzyko zdrowotne dla populacji pacjentów z celiakią jest w tej sytuacji minimalne, bo dotyczy schorzenia, które w najgorszym razie (przy wieloletnim nieprzestrzeganiu diety) występuje u chorych na celiakię z częstością zaledwie nieco ponad 3 promille. Znacznie większym zagrożeniem wydają się chłoniaki nieziarnicze oraz choroby autoimmunologiczne występujące u chorych nie przestrzegających diety bezglutenowej.
Istnieje wiele teorii tłumaczących zwiększenie ryzyka nowotworzenia u pacjenta z celiakią. W przypadku zmian zlokalizowanych w jelicie cienkim (adenocarcinoma jelita cienkiego, EATL, chłoniaki wychodzące z utkania limfatycznego jelit) zrozumienie ryzyka rozwoju nowotworu u chorego na aktywną celiakię jest stosunkowo proste. Istotą celiakii jest bowiem zanik hiperregeneracyjny, charakteryzujący się znacznym pobudzeniem mitotycznym krypt jelitowych, co przy wieloletnim przebiegu choroby w oczywisty sposób może sprzyjać karcynogenezie. Hiperregeneracja krypt jelitowych i tworzenie adenoma jako fazy przejściowej, jest prawdopodobną sekwencją powstawania adenocarcinoma jelita cienkiego, co potwierdzono zarówno w badaniach klinicznych, jak i doświadczalnych.
Odnośnie chłoniaków nieziarniczych, zlokalizowanych poza przewodem pokarmowym podkreśla się genetyczny związek celiakii z zaburzeniami immunologicznymi, które są znanym czynnikiem ryzyka promocji i progresji procesów nowotworowych. Podkreśla się rolę interleukiny 15 (IL-15), substancji o zdolnościach indukowania patologicznego klonalnego wzrostu i przetrwania limfocytów pozbawionych antygenu powierzchniowego CD3. Produkcja IL-15 jest bardzo znacznie zwiększona w nabłonku jelita oraz w lamina propria u pacjentów z aktywną, lub oporną na leczenie celiakią (active CD, refractory CD).
Podsumowując, na podstawie przeglądu piśmiennictwa dotyczącego ryzyka powstania nowotworów u pacjentów z celiakią można sformułować następujące wnioski:
- Zwiększone ryzyko nowotworzenia, a zwłaszcza ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i raków jelita cienkiego, jest bezpośrednio lub pośrednio związane ze zbyt późnym wykryciem celiakii i zbyt długim narażeniem na gluten pacjenta z genetyczną predyspozycją do rozwoju celiakii.
- W przypadku wykrycia choroby we wczesnym dzieciństwie ścisłe przestrzeganie diety bezglutenowej prawdopodobnie pozwala na całkowite, lub niemal całkowite zredukowanie ryzyka nowotworzenia do poziomu średniego ryzyka populacyjnego.
- U pacjentów z celiakią rozpoznaną dopiero w wieku dorosłym, ryzyko rozwoju choroby nowotworowej znacząco spada po okresie 1-2 lat stosowania ścisłej diety bezglutenowej.
- Minimum 3 lata przestrzegania ścisłej diety bezglutenowej zmniejsza ryzyko zachorowania na nowotwory inne niż chłoniaki nieziarnicze do poziomu średniej populacyjnej. Ryzyko zachorowania na chłoniaka nieziarniczego także wyraźnie się zmniejsza, ale pomimo stosowania diety nadal pozostaje nieco wyższe od średniego ryzyka populacyjnego.
- Nadal nie wiadomo, czy istnieje jakiś okres diety bezglutenowej, po którym dorosły z późno rozpoznaną celiakią przestaje być zagrożony zwiększoną częstością rozwoju chłoniaka nieziarniczego.
Podstawowe piśmiennictwo:
- Card TR, West J, Holmes GKT: Risk of malignancy in diagnosed coeliac disease: a 24-year prospective, population-based cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 20: 769-775.
- Peters U, Askling J, Gridley G, Ekborm A, Linet M: Causes of death in patients with celiac disease in a population-based swedish cohort. Arch. Intern. Med. 2003, 163: 1566-1572.
- Logan RF, Rifkind EA, Turner ID, Ferguson A: Mortality in celiac disease. Gastroenterology 1989, 97, 265-271.
- Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V i wsp.: Mortality in patients with coeliac disease and their relatives: a cohort study. Lancet 2001, 358: 356-361.
- West J, Logan RFA, Smith CJ, Hubbard RB, Card TR: Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. BMJ 2004, 329: 716-719.
- Catassi C, Fabiani E, Corrao G i wsp.: Risk of Non-Hodgkin Lymphoma in celiac disease. JAMA 2002, 287: 1413-1419.
- Maki M, Collin P: Coeliac disease. Lancet 1997, 349: 1755-1759.
- Marsh MN: Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a molecular and immunobiological approach to the spectrum of gluten-sensitivity (“celiac sprue”). Gastroenterology. 1992, 102: 330-354.
- Rampertab SD, Forde KA, Green PHR: Small bowel neoplasia in coeliac disease. Gut 2003, 52: 1211-1214.
- Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, Neugut AI: Risk of malignancy in patients with celiac disease. Am. J. Med. 2003, 115: 191-195.