Zaloguj
Reklama

Nabłonkowy rak jajnika a terapia genowa - część II.

Autor/autorzy opracowania:

Źródło tekstu:

  • Forum Ginekologiczne

Adres www źródła:

Kategorie ICD:

Kategorie ATC:


Nabłonkowy rak jajnika a terapia genowa - część II.
Fot. Pantherstock
(0)

Nabłonkowy rak jajnika rak jest odpowiedzialny za 4% wszystkich zgonów kobiet z powodu raka, a pięcioletnie ogólne przeżycie pacjentów z zaawansowaną chorobą wynosi od 30-40%.

Obecnie postępowanie jest oparte na kompromisowym wyborze między zabiegiem operacyjnym a chemioterapią karboplatyną i paklitakselem. Główną przyczyną niepowodzenia postępowania, jest to, że u większości pacjentek rozpoznanie następuje w zaawansowanym stadium choroby oraz również to, że obecne stosowane leki są mało skuteczne nawet u chemiowrażliwych pacjentek. W ostatnim okresie próbuje się analizować pod względem przydatności terapeutycznej nowe lecznicze strategie postępowania. Obejmują one nowe cytotoksyczne małe hamujące cząsteczki, przeciwciała monoklonalne, terapię genową oraz immunoterapię. Racjonalne uzasadnienie dla rozwijania tego typu leczenia wiąże się ze zwiększeniem ich skuteczności poprzez wykorzystanie nowo poznanych ścieżek biologicznych, ponownie uwrażliwienie na stosowane leki, upraszczaniu ordynacji leków i/lub ograniczeniu toksyczności (Agarwal, 2006).

Komórki rakowe transkrypcyjnie aktywują wiele genów, które są ważne dla niekontrolowanej proliferacji oraz śmierci komórki. Rozregulowany mechanizm transkrypcyjny w komórkach guza zwykle przejawia się w zwiększonej ekspresji bądż aktywności czynników transkrypcji. Idealnym, specyficznym dla danego typu raka czynnikiem powodującym zniszczenie komórki może być dostarczanie terapeutycznego genu pod kontrolą innych elementów DNA, które mogą być aktywowane przez czynniki transkrypcyjne. Translacja specyficzna dla genu niszczyciela guza jest podstawą stosowania nowotworowej terapii genowej. Oparta na tych założeniach swoista, specyficzna ekspresja genu terapeutycznego może być z powodzeniem stosowana w terapii genowej choroby nowotworowej (rycina 1). Aby osiągnąć ekspresję specyficznego dla guza genu zabójcy, stosowane są odpowiednie wektory generalnie złożone z promotorów, nasilająch rejon 5′ UTR ((UTR - untranslated region), który jest szczególnie wrażliwy na swoiste dla danego guza czynniki transkrypcyjne. Do tej pory opisano wiele promotorów, między innymi PSRP (ang. prostate-specific rat probasin promotor), odwrotną transkryptazę ludzkiej telomerazy (ang. human telomerase reverse transcriptase), surwiwinę, ceruloplazminę, HER-2, osteokalcynę i antygen rakowo-płodowy. Dotychczasowe wyniki sugerują, że element wzmagającego zmiany poprzez beta kateninę może być użytecznym celem w komórkach raka okrężnicy. 5′ UTR bFGF 2 (ang. basic fibroblast growth 2) czyli czynnik odpowiedzialny za rozwój naczyń również został opisany jako charakterystyczny dla guza nowotworowego. Ponadto, rozmaite terapeutyczne geny wykazują antynowotworowe działanie kodując proapotyczne białka p53, E1A, p202, PEA3, BAX, Bik, oraz proleków metabolizujące enzymy, mianowicie kinaza tymidyny i deaminaza cytozyny. W jakim stopniu komórki nowotworowe zmieniają się znacząco w wyniku genetycznych, transkrypcyjnych i translacyjnych komórkowych profilach, to zdecyduje o sukcesie terapii genowej. Obecnie, kierunki badań ogniskują się na poszukiwaniu nie-wirusowych wektorów, które wybiórczo mają na celu niszczenia komórek guza, z minimalną toksycznością wyrażoną w normalnych tkankach. Znaczące postępy zostały już osiągnięte w eksploracji rozmaitych nowych apoptotycznych, cytotoksycznych genów jako terapeutycznych narzędzi, znoszących wzrost guzów nowotworowych. Prawdopodobnie kolejne badania dostarczą racjonalnych przesłanek dla klinicznego testowania u chorych na raka zmian transkrypcyjnych z wykorzystaniem niewirusowych wektorów (Lo, 2005).

 Rycina 1. Zasady generowania wirusowego wektora. (a) Konwersja wirusa do rekombinowanego wektora. Schematyczne przedstawiono wirusowy genomu wraz z genami, które są zaangażowane w replikację, produkcję wiriona, i patogenność wirusa. Genom jest umieszczony obok sekwencji prowadzącej do replikacji oryginalnego wirusa i sygnału dla enkapsydacji. Utworzone opakowanie zawiera tylko geny, które kodują funkcje wymagane dla replikacji oraz strukturalne białka. Wektor zawiera zasadnicze sekwencje wymagane dla transkrypcyjnych regulacyjnych elementów. (B) Utworzony opakowany wektor wbudowuje się do komórki drogą transfekcji przy pomocy wirusa typu helper albo generując stabilną linię komórkową. Białka niezbędne dla replikacji oraz inne białka wiriona uczestniczące w konstrukcji systemu, są niezbędne dla replikacji wektora genowego, który podlega  enkapsydacji do cząstek wirusa by generować rekombinowany wirusowy wektor. (na podstawie Verma IM, Weitzman MD. Gene therapy: twenty-first century medicine. Annu Rev Biochem. 2005;74:711-38).  

 

 

 

 

Piśmiennictwo:

[1] Agarwal R, Linch M, Kaye SB. Novel therapeutic agents in ovarian cancer. Eur J Surg Oncol. 2006 May 13; [Epub ahead of print]

[2] Lo HW, Day CP, Hung MC. Cancer-specific gene therapy. Adv Genet. 2005;54:235-55.

[3] Verma IM, Weitzman MD. Gene therapy: twenty-first century medicine. Annu Rev Biochem. 2005;74:711-38.

(0)
Reklama
Komentarze