Zaloguj
Reklama

Infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego HPV a proteoliza zachodząca z udziałem układu ubikwityna-proteasom w stanach dyspazji i raka płaskonabłonkowego szyjki macicy - aktualny stan wiedzy.

Autor/autorzy opracowania:

Źródło tekstu:

  • Forum Ginekologiczne

Adres www źródła:

Kategorie ICD:

Kategorie ATC:


Infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego HPV a proteoliza zachodząca z udziałem układu ubikwityna-proteasom w stanach dyspazji i raka płaskonabłonkowego szyjki macicy - aktualny stan wiedzy.
Fot. Panthermedia
(0)

W ostatnim okresie wprowadzenie szczepionki przeciwko wirusowi HPV dało nadzieję na zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy. Jednakże prowadzone w tym względzie obserwacje kliniczne wskazują, że szczepionka nie rozwiązuje tego problemu całkowicie, choćby ze względu na jej nieskuteczność u kobiet starszych. Dlatego prowadzone są badania nad etiologią infekcji HPV w stanach dysplazji i raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, co przedstawiono w poniższym artykule.

Proteasom jest to wieloenzymatyczny kompleks utworzony z proteaz. Jest odpowiedzialny za degradację enzymów i białek regulatorowych. Zbudowany jest z cylindra 20S i dwóch regulatorowych kompleksów 19S znajdujących się na obydwu końcach cylindra. Podjednostka 19S rozpoznaje białka, które są przeznaczone do degradacji i odpowiada za jego rozwinięcie i skierowanie do cylindra. Natomiast cylinder jest odpowiedzialny za ich fragmentację. Proteasom degraduje tylko naznaczone wcześniej białka. Znacznikiem tym jest ubikwityna. Wchłonięte przez proteasom białko rozkładane jest do pojedynczych aminokwasów i krótkich peptydów złożonych z 10-12 aminokwasów. Proteoliza zachodząca z udziałem układu ubikwityna-proteasom 26S jest ściśle regulowanym procesem niezbędnym dla prawidłowego funkcjonowania komórek. Geny odpowiedzialne za funkcjonowanie ligaz ubikwitynowych oligomonomerycznych takich jak: (SCF, VCB, APC/C) i monomerycznych (c-Cbl, MDM2, BRCA1, CHFR, IAP), dołączających ubikwitynę do białek przeznaczonych do degradacji w proteasomie nie są do końca poznane. W procesie wielopoziomowej kontroli stabilności białek biorą udział kompleksy sygnalizacyjne takie jak: CNS czy COP1. Szczególnie kompleks CNS odpowiedzialny jest za proces regulacji cyklu komórkowego, różnicowanie komórek, fosforyzację białek oraz bierze udział w transporcie ubikwitynowanych białek z jądra do cytoplazmy i kierowaniu ich do degradacji w proteasomie 26S.

Zmiany w nabłonku występujące w CIN (cervical intraepithelial neoplasia) określane opisowo jako dysplazja małego, średniego i dużego stopnia lub CIN 1, CIN 2 i CIN 3 można podzielić na zmiany strukturalne dotyczące poszczególnych warstw nabłonka płaskiego jak i komórkowe. Według obecnie przyjętych kryteriów diagnostycznych jak, i metod postępowania klinicznego nie ma istotnych różnic między CIN 3 a rakiem in situ (CIS carcinoma in situ) i oba te pojęcia stosowane są jako synonimy. Progresja zmian do raka inwazyjnego, przy zastosowaniu określonych kryteriów histopatologicznych, jest taka sama. Ocena prospektywna biologicznego zachowania się zmian dysplastycznych nie zawsze jest możliwa w CIN 1 i CIN 2. Natomiast duże predyspozycje do przejścia w raka inwazyjnego istnieją w CIN 3. W około 29% przypadków CIN 2 i CIN 3 w ciągu 1 – 20 lat rozwija się rak inwazyjny. Od lat 90 ubiegłego wieku stosuje się bardziej uproszczony podział zmian dysplastycznych, określany systemem Bethesda. Zawiera on w sobie podział zmian dysplastycznych na dwie duże grupy LSIL i HSIL (Low Grade i High Grade Squamous Intraepittelial Lession). LSIL jest związany ze zmianami w nabłonku spowodowanymi heterogennymi typami wirusa HPV, których progresja jest trudna do przewidzenia i zawiera w swojej grupie przypadki należące do CIN 1. HSIL odpowiada zmianom o dużym ryzyku przejścia w raka inwazyjnego i obejmuje przypadki zaliczone do CIN 2 i CIN 3. Podział ten pociąga za sobą odpowiednie postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne. Zmiany zaliczone do LSIL mogą być leczone zachowawczo i kontrolowane cytologicznie. W przypadku rozpoznania HSIL konieczne jest wykonanie szczegółowych badań kolposkopowych i pobranie wycinków. Stąd tak ważne znaczenie ma różnicowanie zmian zaliczonych do grupy CIN 2 lub CIN 3.

Wskaźniki zachorowalności i chorobowości w przypadku CIN osiągają największe wartości w środkowym okresie wieku rozrodczego i zaczynają się zmniejszać się około 4 dekady życia, również u kobiet, u których nie przeprowadzano wcześniej badań przesiewowych.

Rak szyjki macicy jest związany głównie z infekcją wirusem HPV o wysokim potencjale onkogennym. Wirusy tego typu stwierdzane są w komórkach dysplastycznych (CIN I, II i III) oraz raka inwazyjnego szyjki macicy. Natomiast udowodniono, że DNA HPV o wysokim potencjale onkogennym nie jest stwierdzane w normalnych tkankach sąsiadujących z komórkami dysplastycznymi. Zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (HPV) odgrywa ważną rolę w etiologii raka szyjki macicy. Prowadzone są badania nad związkiem poszczególnych typów wirusa z ryzykiem zachorowania. Dotychczas za rakotwórcze uważano przede wszystkim typy HPV16 i 18. W 2003 roku opublikowano dane z 11 badań w 9 krajach, obejmujących 1918 chorych na raka szyjki macicy i 1928 kobiet z grupy kontrolnej. Komórki raka badano na obecność HPV z zastosowaniem łańcuchowej reakcji polimerazy. Obecność DNA wirusa stwierdzono u 1739 chorych (90,7%) i u 259 (13,4%) zdrowych kobiet. Najczęściej występującymi typami HPV były kolejno: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 i 35. W grupie kontrolnej najczęściej występowały typy: 16, 18, 45, 31, 58, 35 i 33. Piętnaście typów HPV sklasyfikowano jako związane z dużym ryzykiem zachorowania na raka szyjki macicy, natomiast 12 innych typów wiązało się małym ryzykiem.

W czasie infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego dwie onkoproteiny E6 i E7 odgrywają kluczową rolę w onkogenezie inaktywując poprzez interakcję białkowe komórkowe regulatory p53 i pRB.

Białka E6 i E7, są zwykle obecne w komórkach raka i są niezbędne dla określenia złośliwości raka. Jak wcześniej donoszono, że poza rakiem szyjki macicy, w większości wypadków raka często spotyka się mutację genu p53. Mutacja p53 obserwowana jest w ponad 50% komórek rakowych, ale w niewielkim stopniu w komórkach raka szyjki macicy.

Ekspresja genomu wirusa brodawczaka jest skomplikowana, ponieważ występuje:

  • wiele promotorów (co najmniej 7) 
  • alternatywne wzorce splatania 
  • związek pomiędzy zróżnicowaniem a ekspresją genów

Transkrypcja została dokładnie przeanalizowana poprzez transfekcję do komórek sklonowanego DNA wirusa brodawczaka. Transkrypcji ulega tylko jedna nić genomu. Powstają dwie kategorie białek:

  • Wczesne białka: Niestrukturalne białka regulacyjne, w tym transaktywne regulatory transkrypcji (E2, E7). 
  • Późne białka: Białka strukturalne L1 i L2.

Transformacja jest procesem o dużym skomplikowaniu i zależy od wczesnych produktów genowych. Wydaje się, że białka przekształcające różnią się od siebie w zależności od typu wirusa. Wciąż nie ma pewności, co do funkcji i mechanizmu działania białek przekształcających. Ogólna zasada jest chyba taka, że dwa lub więcej wczesnych białek współpracuje ze sobą a wynikiem takiej współpracy jest fenotyp przekształcający. Chociaż niektóre wirusy mogą przekształcać komórki same (np. BPV-1), to w przypadku innych niezbędna wydaje się współpraca z uaktywnionym onkogenem komórki (np. HPV-16/ras). Sprawę jeszcze bardziej komplikuje fakt, że w większości przypadków w komórkach nowotworowych jest przechowywany cały genom wirusa brodawczaka lub jego część, w tym domniemane „geny przekształcające”, podczas gdy w innych przypadkach (np. BPV-4), w wyniku transformacji – mechanizmu „zaskoczenia” – wirus DNA może się zgubić.

W wirusach HPV:

  • E2 wiąże się z wczesnym promotorem i zmniejsza ekspresję E6/E7; utrata E2 stanowi, więc pierwszy etap w transformacji. 
  • E6 wiąże się z p53 za pośrednictwem białka komórkowego („p100”) i doprowadza do jego degradacji na drodze ubikwityny. 
  • E7 wiąże się z pRB i zapobiega fosforylacji. Normalnie doprowadziłoby to do apoptozy, ale zarówno w przypadku E6 jak i E7 następuje interakcja z dużą liczbą białek komórkowych, które mają wpływ na wynik infekcji:
   
 
Jednakże samo zakażanie wirusem HPV nie jest wystarczające dla powstania raka szyjki macicy. U niektórych pacjentek zarażonych wirusem o wysokim potencjale onkogennym rozwinie się rak szyjki po długim okresie inkubacji. Sugeruje to, że dla rozwoju raka szyjki macicy wymagane są dodatkowe czynniki komórkowe albo inne zdarzenia. Na podstawie oceny skuteczności efektów leczenia raka szyjki macicy i rozmaitej wrażliwości jego komórek na leczenie, staje się coraz bardziej jasnym, że jak słabo poznany jest mechanizm wpływu genu lub kompleksu genów specyficznych dla danego guza na jego rozwój.

PIŚMIENNICTWO:

  1. Matsumoto Y, Nakagawa S, Yano T, Takizawa S, Nagasaka K, Nakagawa K, Minaguchi T, Wada O, Ooishi H, Matsumoto K, Yasugi T, Kanda T, Huibregtse JM, Taketani Y. Involvement of a cellular ubiquitin-protein ligase E6AP in the ubiquitin-mediated degradation of extensive substrates of high-risk human papillomavirus E6. J Med Virol. 2006 Apr;78(4):501-7.
  2. Oh KJ, Kalinina A, Wang J, Nakayama K, Nakayama KI, Bagchi S. The papillomavirus E7 oncoprotein is ubiquitinated by UbcH7 and Cullin 1- and Skp2-containing E3 ligase. J Virol. 2004 May;78(10):5338-46.
  3. Stewart D, Kazemi S, Li S, Massimi P, Banks L, Koromilas AE, Matlashewski G. Ubiquitination and proteasome degradation of the E6 proteins of human papillomavirus types 11 and 18. J Gen Virol. 2004 Jun;85(Pt 6):1419-26.
(0)
Reklama
Komentarze